Le Lactate c’est ton ami / partie 2 : l’hypoxie tissulaire n’existe pas

Comme nous l’avons vu dans la première partie, le lactate est un substrat métabolique qui est physiologique. Il résulte de la réduction du pyruvate par la lactate déshydrogénase qui permet la réoxydation du NADH en NAD, pour qu’il soit utilisé lors de la glycolyse.
La transformation du pyruvate en lactate est un mécanisme totalement anaérobie, car ne passant pas par la chaîne respiratoire (mais il fonctionne aussi en situation aérobie)

En situation physiologique, la valeur de la lactatémie résulte de l’équilibre entre production et métabolisation/utilisation du lactate, par des organes qui l’utilisent comme susbtrat énergétique comme le foie, le rein et le cerveau.
L’hyperlactatémie est donc le reflet d’un déséquilibre. Il peut donc y avoir excès de production et/ou diminution de l’utilisation/élimination du lactate. Pour s’aider on peut doser le rapport lactate/pyruvate. Si ce rapport est bas (L/P < 20) ceci suggère un excès de pyruvate par emballement de la glycolyse comme on va le voir après. Si ce rapport est élevé (L/P > 20) ça suggère plutôt un excès de lactate par défaut d’oxygénation.
On comprend ainsi qu’une hyperlactatémie n’est pas synonyme d’hypoxie tissulaire. (d’ou le titre accrocheur de l’article #clickbait) Elle peut être la conséquences d’autres situations cliniques que nous allons détailler. 
Cependant ce lien entre hyperlactatémie et hypoxie tissulaire est tellement ancré en nous, qu’il existe même une classification de l’hyperlactatémie selon l’état de l’oxygénation tissulaire.

Il y a donc les hyperlactatémies de type A, qui sont associées à une hypoxie tissulaire et les hyperlactatémie de type B, qui ne dépendent pas de l’état de l’oxygénation tissulaire. Je ne parlerai pas ici de l’acidose lactique (qui est un peu un abus de langage, on verra ça plus tard)

Nous allons les détailler, même si en soi cette classification n’a pas de sens. Il y a toujours une intrication de plusieurs mécanismes expliquant une hyperlactatémie, peu importe l’état d’oxygénation tissulaire.

« Hyperlactatémie de type A »

Ces hyperlacatémies sont la conséquence d’un défaut d’oxygénation des tissus qui entrave l’utilisation de l’oxygène pour le métabolisme cellulaire. L’hypothèse admise depuis longtemps est que les tissus sont donc dans un état d’anaérobiose et ils ne peuvent plus utiliser le cycle de Krebs afin de synthétiser de l’ATP. Leur unique option est de passer par la voie du lactate pour synthétiser de l’ATP. Il y a donc une augmentation de la production du lactate par bloquage du cycle de Krebs.

Ces situations d’hypoxie tissulaire résultent soit d’une diminution du transport artériel en oxygène (DO2) ou d’une augmentation de la consommation tissulaire en oxygène (VO2)

Le transport artériel en oxygène s’écrit comme suit :

TaO2 = 1,34 x Hb x SaO2 x DC + (0,003 x PaO2)

ou 
Hb = Hémoglobine
1,34 = pouvoir oxyphorique de l’hémoglobine (combien de mL d’O2 1g d’Hb peut lier)
SaO2 = saturation artérielle en oxygène
DC = débit cardiaque
0,003 x PaO2 = fraction dissoute de l’oxygène dans le sang (qui est négligeable, sauf si FiO2 élevée)

On peut donc en déduire les situations ou le transport artériel en oxygène va baisser, induisant alors une hypoxie tissulaire

• Anémie
• Hypoxémie
• Bas débit cardiaque

En réalité, ce mythe de l’anaérobiose a été défait plusieurs fois. Dans une vieille étude parue dans le JAMA en 1993, les auteurs ont tracé les courbes de DO2/VO2 chez 18 patients de réanimation dont 9 étaient en choc septique. Ils ont mesuré la consommation d’oxygène par calorimétrie indirecte et ont calculé le transport artériel en oxygène grâce à l’équation ci-dessus. En traçant ces 2 courbes ils ont pu déterminer pour chaque patient le point de « DO2 critique » ou l’extraction tissulaire en oxygène est maximale. C’est à partir de ce point que la consommation tissulaire en oxygène devient directement dépendante du transport artériel en oxygène et le point ou on entre en zone d’anaérobiose. Il était admis que l’hyperlactatémie arrivait une fois que ce point était dépassé et que certaines situations comme le sepsis déplaçait ce point vers la droite, c’est à dire qu’on atteignait beaucoup plus rapidement le point de DO2 critique comparé à l’état basal.

Ils retrouvent alors que ce point de DO2 critique est beaucoup plus bas que ce que l’on pensait, de l’ordre de 4mL/min/kg de transport artériel en oxygène. Si on reprend notre équation du transport artériel en oxygène, il faut vraiment atteindre des valeurs d’hémoglobine, de débit cardiaque et d’oxygénation très basses pour arriver à ce point de DO2 critique.
La plupart des patients qui ont une hyperlactatémie, notamment les patients en choc septique ne sont pas à ce point là.
De manière très interessante, les auteurs ont également retrouvé que ce point de DO2 critique, ainsi que la relation DO2/VO2 étaient comparables chez les patients septiques et non septiques. Par ailleurs, les patients qui avaient une hyperlactatémie, avaient une relation DO2/VO2 et un point de DO2 critique similaire aux patients sans hyperlactatémie. Ceci suggère que l’hypothèse du trouble de l’extraction tissulaire dans le choc septique est fausse, et que ce n’est pas ceci qui explique l’hyperlactatémie dans le choc septique.

Il était admis que l’atteinte de la microcirculation dans le choc septique (microthrombis capillaires, défaut de recrutement capillaire) était responsable d’un trouble de l’extraction d’oxygène au sein des tissus atteints, représenté par une augmentation de la ScVO2 à des taux « supra-normaux » (> 70%). Probablement que cette hypothèse est fausse, ou du moins très minoritaire et n’explique pas totalement l’hyperlactatémie du choc septique, comme on le verra dans la partie 3.

Pour illustrer autrement l’hypothèse que la DO2 critique est extrêmement basse, les alpinistes qui vont au sommet du mont Everest n’ont pas d’hyperlactatémie majeure, malgré leur PaO2 extrêmement basse. Une étude qui a mesuré les gaz du sang artériel d’alpinistes à différentes étapes de l’ascension du mont Everest retrouve des valeurs de PaO2 et SaO2 extrêmement basses, de l’ordre de 24mmHg de PaO2 avec une SaO2 à 54%. Pour autant, leur lactatémie était en moyenne de 2 mmol/L.

On peut supposer que la courbe de dissociation de l’hémoglobine ait changé afin de faciliter la libération d’oxygène, mais aussi l’augmentation de la concentration d’hémoglobine dans le sang. Cependant en calculant le contenu artériel en oxygène CaO2, celui-ci était relativement maintenu jusqu’à une altitude de 7100m puis il a drastiquement chuté et le CaO2 au sommet du mont Everest est inférieur au CaO2 de départ au niveau de la mer.

Enfin, ce qui peut aussi expliquer une hyperlactatémie par défaut de transport artériel en oxygène est une ischémie d’organe, ou du fait d’une malperfusion globale de l’organe (ischémie digestive, ischémie aigue de jambe), le transport artériel en oyxgène dans ces tissus va être très diminué

« Hyperlactatémie de type B »

Bon alors d’ou vient cette hyperlactatémie, si c’est pas d’hypoxie tissulaire?
Probablement que la majorité des hyperlactatémie résulte de mécanismes fonctionnant parfaitement en aérobiose.

Augmentation de la production de lactate 

On a vu dans la partie 1 que le lactate résulte de l’oxydation du pyruvate qui lui résulte de la glycolyse. Alors tout mécanisme qui va accélerer et emballer la glycolyse va forcément augmenter la production de lactate. En effet le cycle de Krebs qui normalement transforme le pyruvate pour faire de l’ATP va être saturé par cet afflux massif de pyruvate. L’excès de pyurvate va donc être transformé en lactate.
Le principal mécanisme supposé augmenter cette production de lactate est l’emballement de la glycolyse aérobie suite à un état de stress, augmentant ainsi le métabolisme du glucose qui dépasse les capacités d’oxydation de la mitochondrie.

Comment on le sait ? Tout d’abord on sait que dans le sepsis il existe une surexpression de gênes d’enzymes participants au métabolisme et au transport du glucose et du lactate (comme GLUT 1 par exemple). Ensuite par marquage isotopique on a la preuve que le turnover du glucose et du lactate est augmenté dans le sepsis. On sait aussi que dans le sepsis la concentration de pyruvate augmente dû à l’état de catabolisme protéique dans lequel l’organisme se retrouve.

Mais peut être le mécanisme principal qui expliquer l’emballement de la glycolyse est la stimulation bêta-adrénergique qui est augmentée au cours des états de chocs/stress. 
La stimulation des récepteurs bêta2 par des catécholamines endogènes ou exogènes comme l’adrénaline augmente la production d’AMPc qui va stimuler la glycolyse mais aussi stimuler la Na/K/ATPase qui va elle aussi stimuler la glycolyse.

Ce mécanisme a été confirmé dans une étude ou le lactate diminuait chez 14 patients en choc septique en présence d’ouabaïne, un inhibiteur de la Na/K/ATPase.

Ceci explique pourquoi certains patients en asthme aigu grave sous bêta2 adrénergique augmente leur lactate et pourquoi quand vous mettez de l’adrénaline lors d’un état de choc, le lactate augmente. Ce n’est pas que votre patient s’aggrave, c’est que la stimulation des bêta 2 récepteurs entraine une augmentation de la production de lactate.

Enfin deux autres mécanismes pouvant expliquer l’augmentation de la production du lactate dans le choc septique sont le déficit en thiamine (Vitamine B1) et la production de lactate par le poumon.

On sait qu’il existe un déficit en thiamine dans le choc septique. La thiamine est indispensable au métabolisme cellulaire et à la décarboxylation oxidative dans la mitochondrie. On comprend donc que s’il existe un déficit en thiamine, la mitochondrie fonctionne moins bien et le pyruvate ne peut être utilisé efficacement dans le cycle de Krebs. L’excès de pyruvate est donc transformé en lactate. Il est d’ailleurs démontré que la supplémentation en thiamine de patients septiques permet de diminuer le lactate, mais pas d’effet clair sur la mortalité. Vous vous rappelez, le lactate c’est notre ami et pas notre ennemi !!! C’est un substrat énergétique et non un poison !!!
Il peut aussi exister une diminution de l’activité de la pyruvate deshydrogénase au cours du choc septique qui diminue donc la transformation du pyruvate en AcetylCoA et augmente donc sa transformation en lactate.
Enfin il est suggéré que dans le choc septique, le poumon, normalement consommateur de lactate, devient producteur de lactate et participe donc à cette hyperlactatémie.

Diminution de la clairance du lactate.

Comme on l’a vu dans la partie 1, le lactate est métabolisé par le foie (Cycle de Cori) ou il est retransformé en glucose. Cette voie métabolique a également lieu à moindre mesure dans la corticale rénale. Certains appellent ça « clairance du lactate » ce qui est faux. Clairance veut dire qu’on élimine le lactate de l’organisme, alors que ce n’est pas le cas. Le lactate est simplement retransformé en glucose.

Donc s’il existe une baisse du débit hépatique ou une altération des fonctions métaboliques du foie comme dans l’insuffisance hépatocellulaire aïgue, on observe une hyperlactatémie, souvent majeure. Cette situation est finalement assez fréquente en réanimation, même a un degré moindre de défaillance hépatique. La diminution du lactate, témoin « éventuel » d’une amélioration de l’état du patient peut être masquée par un défaut de métabolisme du lactate par atteinte hépatique. Donc on peut se retrouver avec une augmentation de la lactatémie malgré le fait que l’état de choc soit stabilisé.

Autres causes

Les maladies mitochondriales comme le syndrome de melas, ou il existe un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire et donc une transformation préférentielle du pyruvate en lactate
Dysfonction mitochondriale médicamenteuse avec le linézolide et le propofol (PRIS)
Les Lymphomes avec lyse cellulaire
L’intoxication à l’éthanol (diminution du rapport NAD+/NADH et stimulation de la glycolyse), à l’éthylène-glycol (artefact de mesure dû à une réaction non spécifique avec une enzyme utilisée dans les kits de dosage).
Augmentation des besoins en oxygène : lié à un effort intense (Crossfiiters, I see you….), état de mal convulsif, hyperthermie maligne

Le cas de l’intoxication à la metformine 

La metformine est un biguanide qui est un antidiabétique oral. La complication classique de l’intoxication à la metformine est « l’acidose lactique » qui est finalement très rare.
La metformine agit au niveau de la chaîne respiratoire en inhibant le complexe 1. Par ailleurs elle augmente la glycolyse et diminue l’absorption intestinale et la production intestinale de glucose. Enfin elle bloque la néoglucogénèse qui empêche la métabolisation du lactate. Tout ceci participe à l’hyperlactatémie qu’on retrouve au cours des intoxication à la metformine.

En conclusion, comme vous le voyez, l’hyperlactatémie n’est pas une réponse simple à un défaut d’oxygénation tissulaire, qui en fait n’existe pas ou du moins est très minoritaire dans l’étiologie de l’hyperlactatémie.
Nous verrons dans la partie 3 de cette série, qu’à cause des ces différents mécanismes d’hyperlactatémie que nous avons vu, l’utilisation et la surveillance du lactate dans le choc septique fait débat. Oui, il est important de doser le lactate dans le choc septique, car il est un marqueur de la gravité de l’état du patient, peu importe la cause de cette hyperlactatémie. En revanche on ne sait pas s’il est utile de monitorer le lactate fréquemment et de se baser sur la baisse du lactate pour guider nos thérapeutiques au risque d’induire une surcharge volumique par excès de remplissage vasculaire. Oui, la baisse et/ou la normalisation du lactate est probablement un signe d’amélioration de l’état du patient, mais quid du patient qui s’améliore cliniquement (disparition des marbrures, reprise fonction rénale) mais qui garde un lactate élevé ou qui augmente son lactate ? Allez-vous continuez à le remplir? 

Take Home Messages

• La lactatémie resulte de l’équilibre entre production et métabolisme du lactate

• La théorie de l’hypoxie tissulaire comme étiologie principale d’une hyperlactatémie au cours des états de choc est fausse, notamment dans le choc septique.

• Une anémie profonde, un débit cardiaque effondré ou une hypoxémie majeure peuvent engendrer une hyperlactatémie.

• L’hyperlactatémie des états de choc est principalement expliquée par un emballement de la glycolyse suite à la stimulation bêta2 adrénergique, liée au stress ou à des catecholamines exogènes.

• L’hyperlactatémie peut aussi être expliquée par un bloquage de la chaîne respiratoire lié à un déficit en thiamine ou à une diminution de l’activité de la pyruvate deshydrogénase.

• Une diminution du métabolisme du lactate lié à une insuffisance hépatocellulaire fréquente au cours des états de chocs peut expliquer une stagnation du lactate voire son augmentation malgré l’amélioration de l’état du patient.
  
• On peut s’aider du rapport Lactate sur Pyruvate (L/P) dosable dans certains labo pour trancher. Rapport L/P < 20 = emballement de la glycolyse avec excès de pyruvate. Rapport L/P > 20 = excès de lactate avec hypoxie tissulaire