La ketamine dans l’AVC et le glymphatique: l’avenir de la neuro-anesthésie-réanimation selon le Dr Gakuba

Dans le domaine de l’anesthésie-réanimation, quand on parle de neurologie, on parle souvent du trauma crânien, du trauma médullaire, de l’hémorragie méningée et des maladies neurodégénératives. En effet ce sont des pathologies ou l’anesthésiste-réanimateur joue un rôle actif dans la prise en charge.

Jusqu’à maintenant, le traitement de l’AVC était la thrombolyse par tPA lorsqu’elle était possible. Récemment, une nouvelle stratégie thérapeutique a fait son apparition, qui implique plus fréquemment les anesthésistes-réanimateurs.

En effet tout récemment, l’étude « MR CLEAN » parue dans le New England Journal of Medicine en Janvier montre que pour les AVC proximaux, un traitement endovasculaire en complément d’une thrombolyse est plus efficace que la thrombolyse seule. Cette étude change la prise en charge des AVC permettant un délai de 6h à partir du début des symptômes pour rétablir la vascularisation du territoire cérébral ischémié.

 

En ce début de mois de Janvier j’ai eu l’immense plaisir d’avoir pu assister à la thèse de science du Dr Clément Gakuba, un jeune médecin anesthésiste réanimateur, qui travaille au CHU de Caen, plus particulièrement dans l’équipe d’anesthésie du « PATEC » le pôle regroupant neurochirurgie/radiologie interventionnelle, ophtalmologie et ORL/chirurgie maxillo-faciale.

Clément est thésé depuis 2012, mais déjà avant sa thèse de docteur en médecine il a entreprit une formation de chercheur dans le domaine des neurosciences. Au cours de mon internat j’ai assisté plusieurs fois à certains de ces exposés ou il nous racontait ce qu’il « bidouillait » dans son laboratoire, et c’était bluffant. Il était sur la piste de quelque chose qui allait peut être révolutionner la prise en charge des AVC !!!!

C’est donc en Janvier 2015, lors de sa thèse de sciences, qu’il nous a dévoilé l’intégralité de ses recherches et de ses découvertes, et comme je me l’étais imaginé, c’était grandiose ! Il a pu montrer que l’utilisation de certains agents anesthésiants, notamment la kétamine, pourraient avoir un rôle à jouer au cours de la prise en charge des AVC. Il ne s’est pas arrêté là, sa thèse contient d’autres découvertes qui sont tout aussi géniales !

J’ai donc voulu vous faire partager le travail de Clément, d’une part parce que je suis fier de l’avoir comme sénior au sein de mon CHU (bah oui on est tous un peu chauvin…) et aussi parce qu’il a réussi à mener, de manière parallèle  et avec beaucoup de réussite, sa carrière de médecin anesthésiste-réanimateur et sa carrière de chercheur. Pour preuve, il va maintenant pouvoir continuer son travail de recherche en phase clinique sur l’humain et ça ce n’est pas tous les chercheurs qui y arrivent. D’autre part son travail est extrêmement intéressant et il est la preuve qu’on peut être aussi bon médecin anesthésiste-réanimateur que chercheur. Alors pour les internes qui se posent encore la question de se lancer dans un master et dans le domaine de la recherche, lisez cet article et laissez-vous convaincre !

Avant de continuer, j’aimerai chaleureusement remercier le Dr Clément Gakuba pour sa participation et sa disponibilité pour la rédaction de cet article, et plus globalement pour le formidable travail de recherche qu’il mène dans le domaine de la neuro-anesthésie-réanimation et pour la motivation qu’il donne aux plus jeunes!!!

 

 

Cet article comporte 3 parties:

1. Résumé de l’étude MR CLEAN
2. Résumé des principales idées abordées dans la thèse de sciences de Clément
3. L’interview de Clément en 10 questions!

 

Tout d’abord voici un bref rappel concernant l’étude MR CLEAN parue en Janvier 2015 dans le New England Journal of Medicine.

 

 

L’étude MR CLEAN

• Rationnel de l’étude

Pour l’instant le traitement de référence de l’AVC est la thrombolyse. Ce traitement a plusieurs limitations : il doit être instauré dans les 4h30 après le début de l’AVC. Au-delà il devient plus délétère que bénéfique. Il est contre-indiqué chez les patients opérés récemment d’une chirurgie intracrânienne, chez des patients ayant des anomalies de la coagulation et chez ceux ayant un antécédent d’hémorragie intracérébrale. Par ailleurs la thrombolyse semble moins efficace pour le traitement des AVC proximaux que pour des atteintes plus distales.

Dans ce contexte, les auteurs ont voulu évaluer l’intérêt du traitement intra-artériel des AVC proximaux. Ce traitement intra-artériel peut être une thrombolyse locale intra-artérielle et/ou une thrombo-aspiration et/ou mise en place d’un stent.

 

• Design de l’étude

C’est une étude multicentrique (16 centres néerlandais) contrôlée randomisée. Les patients inclus étaient des patients victimes d’AVC dans le territoire antérieur de la circulation cérébrale (M1 ou M2, A1 ou A2, partie distale de la carotide interne) objectivés par TDM ou IRM. Le traitement intra-artériel devait être débuté dans les 6h suivant l’AVC.

Les patients étaient randomisés en 2 groupes : le groupe intervention ou ils bénéficiaient du traitement intra artériel (thrombolyse locale +/- traitement mécanique = thromboaspi ou stent) et en groupe contrôle ou ils bénéficiaient uniquement de la thrombolyse.

Le critère de jugement principal était le score modifié de Rankin à 90 jours. Les critères secondaires concernaient, entre autres, la sécurité du traitement et son efficacité sur le score NIHSS à 24h, 5 jours, 7 jours ou à la sortie de l’hôpital.

 

• Résultats

C’est une étude sur 3 ans ayant randomisés 500 patients (233 dans le groupe intervention et 267 dans le groupe contrôle)

196 des 233 des patients du groupe intervention ont bénéficiés du traitement intra-artériel. Chez 37.8% de ces patients, ce geste a été réalisé sous anesthésie générale. 190 patients dans ce groupe ont bénéficiés de la mise en place d’un stent.

Pour le critère de jugement principal, le score de Rankin à 90 jours était significativement meilleur dans le groupe intervention avec un Odds Ratio de 1.67.

Voici les principaux résultats dans le tableau ci-dessous

 

Concernant la sécurité du traitement, il n’y avait pas de différences en termes d’effets secondaires et de complications entre les 2 groupes. On peut toutefois noter que chez 13 patients dans le groupe intervention, il y avait des signes cliniques d’AVC dans un autre territoire vasculaire dans les 90 jours. Cependant il n’y avait aucune différence en termes de mortalité.

 

• Conclusion

Les patients victimes d’AVC proximaux dans le territoire antérieur du polygone de Willis, bénéficieraient d’un traitement intra-artériel dans les 6h, combiné à la thrombolyse, ce qui améliorerait significativement leur qualité de vie 3 mois après la survenue de l’AVC. L’anesthésie générale était nécessaire dans 38% des cas pour le traitement mécanique.

 

 

On voit donc que le traitement intra-artériel par thrombolyse locale ou par thrombo-aspiration ou stenting est peut-être l’avenir du traitement de l’AVC, surtout pour les AVC proximaux ou la thrombolyse seule est souvent en échec.

Ce traitement intra-artériel nécessite parfois la participation de l’anesthésiste afin de sédater le patient, car le geste est très précis.

 

Ceci me permet de faire le pont vers la 2^e partie de mon article.

Lorsqu’il était encore interne, Clément s’est lancé, en parallèle de ses études médicales, dans la voie de la recherche. Son sujet de recherche concerne l’AVC et plus particulièrement l’intérêt des anesthésiques généraux, notamment la kétamine, dans le traitement de l’AVC.

Au fil des ans, dans mon CHU, on l’a vu évoluer et progresser dans son travail de recherche, jusqu’à un beau jour du mois de Janvier 2015 ou il nous a présenté tout le travail qu’il avait accompli depuis le début, sous la forme d’une thèse de sciences. Il a même eu droit à un article dans Ouest France pour sa thèse de sciences…il est fort notre Clément!

Voici, un « bref résumé » si j’ose dire, de sa thèse, qui comportait 3 parties : 1) Le développement d’un nouveau modèle animal d’infarctus cérébral ;  2) Les anesthésiques généraux au cours de l’AVC, avec le cas de la kétamine  3) le concept du système glymphatique.

 

Physiopathologie de l’infarctus cérébral et rationnel du sujet de thèse.

Au cours de l’infarctus cérébral, la chute du débit sanguin cérébral induit la genèse de lésions cérébrales : excitotoxicité, dépolarisations corticales envahissantes, stress oxydatif et nitrosatif, inflammation et apoptose.

• Pénombre ischémique

Il y a 2 concepts qui détermine la notion de pénombre ischémique : 1)  suite à l’obstruction d’une artère cérébrale, la chute du DSC n’est pas homogène dans le territoire concerné. Il y a une zone centrale ou « core » directement dépendante du vaisseau occlus qui voit son apport en sang chuter à une valeur nulle, tandis qu’une zone périphérique pourra bénéficier d’un apport artériel persistant du fait de la présence de collatérales. 2) il y a différents seuils d’ischémie cérébrale déterminant la viabilité des fonctions cellulaires au sein du parenchyme cérébral. Ces seuils dépendent à la fois de la profondeur de la baisse du DSC et de sa durée. Il y a donc une possibilité de retour à une activité normale en cas de baisse ne dépassant pas un certain seuil si elle n’est pas trop prolongée. C’est ce qui détermine la pénombre ischémique.

Cette zone à risque ischémique peut être évaluée par l’IRM avec des séquences en diffusion (évaluant l’œdème cytotoxique en cas d’anomalies) et des séquences de perfusion donnant accès à des informations concernant l’hémodynamique cérébrale. C’est le mismatch diffusion-perfusion qui représente cette zone à risque ischémique.

• Excitotoxicité

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur représentant 50% de la neurotransmission au sein du SNC. Il agit sur les récepteurs ionotropiques dont font partie les récepteurs NMDA.

Au cours de l’ischémie cérébrale, faute de substrat énergétique et d’oxygène induisant une défaillance de la chaine respiratoire mitochondriale et de l’activité des pompes Na/K/ATPase, il va y avoir une dépolarisation membranaire responsable de l’activation de canaux calciques voltages-dépendants et sécrétion incontrôlée de glutamate. Ce glutamate va sur-activer les récepteurs environnants, notamment les récepteurs NMDA, qui via une entrée massive de calcium avec activation d’enzymes cytosoliques vont induire une apoptose neuronale.

C’est ainsi que la kétamine, agent anti-NMDA, pourrait réduire l’excitotoxicité au cours de l’AVC et celle liée au tPA (voir plus bas)

 

 

Les modèles animaux et leurs limites

Actuellement, dans l’AVC, c’est le  modèle « filament » qui est le plus utilisé. Or un des écueils majeurs de ce modèle est qu’il ne prend pas en compte la physiopathologie associée à l’infarctus cérébral (thrombose puis fibrinolyse). Il est donc impossible d’évaluer l’efficacité du rtPA dans ce modèle, alors que c’est actuellement le seul traitement validé à ce jour dans l’infarctus cérébral aigu. (Même si maintenant la désobstruction intra-artérielle est en voie de développement). De plus la reperfusion dans ce modèle se fait de manière brutale, alors que chez l’homme après thrombolyse, elle est plutôt progressive. Ce modèle est progressivement en train d’être abandonné pour ces raisons.

Les modèles animaux sont ce qu’ils sont…des modèles sur des animaux. Dans le cas des études sur l’AVC, le type d’anatomie est déterminant. L’homme ayant un cerveau gyrencéphalique, les modèles expérimentaux faits par exemple sur la souris, ayant un cerveau lissencéphalique (avec un ratio substance blanche/grise différent de l’homme) ne permettent pas facilement de translater les résultats vers l’homme. Or la majorité des études précliniques sont réalisées chez le rongeur.

C’est pourquoi a été introduit l’hypothèse que l’utilisation de modèle animaux ayant une structure et une neuroanatomie la plus proche de l’homme, permettrait de pallier à cet écueil. C’est le cas des modèles de primates non-humains.

L’autre critique faite aux modèles animaux d’AVC est que l’occlusion du territoire vasculaire est toujours la même (par exemple dans le modèle filament, le filament est inséré toujours dans la même artère). Ceci est un point majeur à considérer, car en pratique les AVC ne surviennent pas toujours au même endroit, de la même manière avec le même thrombus. Cette différence entre reproductibilité en recherche fondamentale et variabilité/hasard en recherche clinique rend compte des différences de puissance statistique lorsqu’on passe de la recherche fondamentale à la recherche clinique et souvent d’une non significativité des résultats en recherche clinique. Donc au lieu de sauter le pas directement entre recherche fondamentale « reproductible » et recherche clinique « variable », il est intéressant d’introduire de la variabilité dès la phase préclinique.

C’est ainsi que Clément travaille avec son équipe au développement d’un nouveau modèle permettant d’introduire de la variabilité chez la souris.

 

Les agents anesthésiques et l’infarctus cérébral

La question de l’impact des agents anesthésiques dans la prise en charge des AVC s’est posée depuis la publication en 1990  de l’étude PROACT I, qui évaluait l’efficacité d’une revascularisation intra-artérielle par injection ciblée d’urokinase dans l’ACM. Malheureusement depuis cette étude, les principales études évaluant les stratégies thérapeutiques endovasculaires ne documentaient pas le statut anesthésique des patients, et celles qui le faisaient étaient observationnelles limitant leur pertinence. Par ailleurs dans certaines études il existait un biais, car les patients anesthésiés étaient ceux qui étaient les plus graves.

Clément et son équipe ont donc effectué une revue systématique de la littérature existante retrouvant une association entre anesthésie générale et évolution défavorable à 3 mois avec un OR de  0,35. L’hypothèse serait que ce soit le retentissement hémodynamique de l’anesthésie générale qui soit responsable de cette association défavorable.

C’est ainsi que Clément s’est orienté vers l’évaluation de l’action de la kétamine dans l’AVC. En effet en 2001, son équipe a publié une étude dans Nature Medicine montrant que, le tPA est neurotoxique via une modulation positive de la signalisation glutamatergique qu’il exerce au niveau des récepteurs NMDA.

Une enquête nationale réalisée auprès des centres de radiologie interventionnelle effectuée par Clément retrouve que l’anesthésie générale est fréquemment utilisée (70% des cas) pour les patients victimes d’AVC bénéficiant d’un traitement endovasculaire, avec le propofol comment agent anesthésique principal.

Clément et son équipe ont donc voulu étudier l’effet du propofol et de la kétamine sur leur modèle d’infarctus cérébral murin (celui dont je vous ai parlé précédemment). En co-administration avec le tPA, le propofol était neutre, cependant en cas de co-administration de tPA et de kétamine, ils ont observé une réduction du volume lésionnel ! Par contre la kétamine seule sans tPA n’avait aucun effet. Cette découverte a fait l’objet d’une publication dans Stroke. La kétamine pourrait donc bloquer l’effet proexcitotoxique du tPA in vitro.

 

C’est ainsi que cette découverte a abouti à un protocole de recherche clinique, le KETA-Trial, une étude pilote randomisée contrôlée en double aveugle où Clément et son équipe vont évaluer la tolérance et l’efficacité de l’association ketamine-tPA par comparaison à l’association placebo-tPA au cours de la prise en charge intra-artérielle des AVC avec évaluation entre J0 et J1 de la réduction de la croissance de l’infarctus cérébral évaluée par IRM.

 

 

 

Le système glymphatique

Le concept de système glymphatique est apparu au débuts des années 80. Ce concept a été progressivement oublié puis est réapparu récemment suite à de nouvelles découvertes. C’est un système de clairance des produits du métabolisme cérébral (par analogie au système lymphatique). Il repose sur l’influx péri-artériel de liquide cérébro-spinal vers le milieu interstitiel cérébral et une efflux depuis ce compartiment vers les espaces péri-nerveux. La force motrice en serait assurée par la pulsatilité artérielle. Il a également été montré que ce système glympatique était surtout actif pendant le sommeil, expliquant peut être pourquoi le fait de dormir permet de se « reposer » car le système glympathique épure le parenchyme cérébral des produits du métabolisme cérébral. Par ailleurs il a également été montré que le dysfonctionnement de ce système menait à l’accumulation du peptide bêta-amyloïde impliqué dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer. Cependant, la participation de ce système dans la physiopathologie de l’infarctus cérébral n’était pas encore décrite. Cliquez ici pour voir le système glymphatique en action!!!

Clément a donc montré, que ce système était défaillant à la phase aigu d’un infarctus cérébral (H+3) avec un retour à une fonction normal à H+24, lorsque l’artère occluse est reperméabilisée. Le dysfonctionnement de ce système pourrait accroître l’excitotoxicité en cas d’ischémie cérébrale. La reperfusion de l’artère occluse permettrait donc, en plus de rétablir un apport énergétique et vasculaire au territoire lésé, de rétablir le fonctionnement de ce système afin qu’il épure le parenchyme cérébral en substances neurotoxiques. C’est une voie de recherche toute nouvelle, extrêmement intéressante.

 

 

J’ai donc le plaisir d’avoir pu poser quelques questions à Clément pour qu’il nous parle de son travail de recherche et pour qu’il puisse renseigner et motiver les internes d’anesthésie-réanimation qui hésitent encore à se lancer dans la recherche.

 

• Peux-tu nous résumer rapidement ton parcours de médecin anesthésiste-réanimateur ?

Externat à Rouen au début des années 2000, ECN passés en 2005, internat d’anesthésie-réanimation à Caen et enfin clinicat toujours à Caen de novembre 2012 à février 2015.

 

• Quand as-tu décidé de faire de la recherche et qu’est ce qui t’as motivé ?

Avant de débuter médecine, le monde de la recherche était quelque chose qui m’attirait déjà mais dans un tout autre domaine que les sciences biologiques. Au fur-et-à-mesure de la progression dans les études, la perspective de faire de la recherche biomédicale me paraissait de plus en plus lointaine jusqu’à ce que lors de ma première année d’internat, à l’occasion de séances bibliographiques, je commence à lire régulièrement des articles scientifiques. A ce moment, j’ai saisi à quel point nous étions dépendant de notre analyse de la littérature pour pouvoir correctement nous former et espérer apporter aux patients les soins les plus appropriés. J’ai commencé alors par me (re)former aux biostatistiques via une unité d’enseignement de master I à Rouen et à l’analyse critique d’articles scientifiques via un diplôme universitaire à Lyon. La suite logique était le master II.

 

• En te lançant dans cette voie, avais tu d’emblée un objectif bien précis en tête ou l’as-tu fait plutôt par curiosité ?

Non je n’avais pas d’objectif précis ou alors 100 en même temps très précis en tête. Dans ce domaine, c’est assez difficile de se projeter surtout qu’avant même de commencer le master II, une quantité de questions se posent, chacune d’entre elles pouvant remettre en cause son projet. Ainsi le premier de travail de recherche avant même de pouvoir atteindre la paillasse d’un laboratoire est la recherche de sous pour financer son année recherche.

 

• Quel était le sujet de ton master 2 ?

Le rôle du récepteur NMDA microglial en situation d’ischémie cérébrale. Il s’agissait d’une collaboration entre l’unité INSERM dirigée par Pierre Gressens basée à Paris à l’hôpital Robert Debré et l’unité INSERM basée à Cyceron à Caen dirigée par Denis Vivien. C’était donc assez orienté « fondamental ».

 

• Après la validation de ton master 2, comment as-tu continué ton chemin dans cette voie ?

A la fin l’année de master II, j’ai prolongé ma disponibilité pour pouvoir commencer à plein temps la préparation d’une thèse mais sur un tout autre sujet. L’idée était d’étudier les interactions possibles entre 1/ les agents anesthésiques 2/le tPA – la molécule permettant de déboucher l’artère en cas d’accident vasculaire ischémique sur laquelle l’équipe de Denis Vivien possède une expertise internationalement reconnue – et 3/l’ischémie. C’était un sujet  beaucoup plus proche de la clinique et d’autant plus stimulant qu’à cette époque il n’y avait rigoureusement rien d’écrit sur l’anesthésie chez les patients victimes d’AVC bénéficiant d’un geste de recanalisation in situ.

 

• Comment as-tu vécu tes premiers pas dans ce domaine de la recherche ? Comment as-tu fais la transition entre clinique et recherche fondamentale ? Comment arrive-t’on à trouver sa place au milieu de tous ces chercheurs ?

C’est quelque chose de très dépaysant d’autant plus que l’on a beau avoir validé des UE de master I avant de débuter le master II, on s’aperçoit alors que ces UE peuvent être complètement déconnectées de la réalité du travail réalisé en laboratoire. J’ai donc vécu cette période comme un grand retour en arrière, à l’époque où l’on commence ses premiers stages d’externe, où tout est nouveau et où il faut se faire une petite place au sein de la ruche. C’était d’autant plus étrange que de manière parallèle, à l’hôpital, on acquiert dans le même temps le statut de « vieil » interne capable de senioriser et donc de travailler de manière autonome.

 

Ta thèse comprend plusieurs versants : tu as élaboré un nouveau modèle animal intégrant de la variabilité pour te rapprocher des modèles de la recherche clinique ; tu as étudié l’effet de la kétamine dans la prise en charge des AVC et tu as travaillé sur le système « glymphatique », un nouveau concept en neurosciences.

 

• Comment t’es venu l’idée de ce nouveau modèle ? Comment l’as-tu développé ?

L’idée du modèle est venue en deux temps. Le premier temps a correspondu à la prise de conscience du fait que dans le champ de l’accident vasculaire cérébral ischémique, très peu de modèles calquent la réalité de la maladie, à savoir un thrombus qui bloque la circulation sanguine artérielle à destinée cérébral. Ceci n’est pas sans conséquence lorsque l’on cherche à évaluer l’efficacité de nouvelles thérapeutiques sur l’animal. Ce point avait déjà été soulevé par les membres de l’équipe dans laquelle je travaille puisqu’ils avaient validé en 2007 un modèle d’AVC chez la souris par injection de thrombine dans l’artère cérébrale moyenne. Le deuxième temps de la réflexion fut lié au constat – assez évident quand on vient de l’hôpital – d’importantes limites méthodologiques dans nombre d’essais réalisés chez l’animal. Une de ces limites les plus évidentes est représentée par la faible puissance statistique d’un grand nombre d’études publiées. Ceci est notamment lié à la difficulté technique de réaliser des essais à large échelle incluant un nombre élevé d’individus si besoin. Le modèle sur lequel nous avons travaillé dans le cadre de mathèse permettrai par exemple de pallier à cette limite en réalisant si besoin des essais de grande envergure.

 

•  Comment pourrait-il être utilisé ?

De la même manière que la recherche clinique se divise en différentes phases, on pourrait imaginer diviser la recherche préclinique – c’est-à-dire celle effectuée en laboratoire – en différentes phases. Une première phase serait représentée par les travaux réalisés in vitro et aurait pour but dans le cas de l’accident vasculaire cérébral d’identifier des molécules thérapeutiques. Les molécules sélectionnées lors de cette étape seraient ensuite évaluées sur des modèles d’AVC tels que ceux que nous connaissons déjà au cours d’une phase II. Si l’efficacité thérapeutique de la molécule est confirmée lors de cette 2^ème phase, le modèle que nous proposons permettrait alors la réalisation d’un essai de confirmation multicentrique à l’image des essais randomisés contrôlés de phase III chez l’Homme.

 

•  Pourquoi avoir choisi la kétamine comme sujet d’étude dans la prise en charge de l’AVC ? Quel serait son intérêt et son action ?

C’est une histoire que je pourrais résumer en 3 chapitres. 1995 : l’année même où est démontrée dans le New England Journal of Medicine l’efficacité du tPA dans l’AVC ischémique, une autre publication dans la non moins prestigieuse revue Nature expose des arguments en faveur d’une neurotoxicité de cette même molécule en cas d’ischémie cérébrale. /2001 : l’équipe de Denis Vivien expose dans Nature medicine un mécanisme rendant compte de la neurotoxicité du tPA en situation d’ischémie : le tPA est capable de cliver une extrémité du récepteur NMDA neuronal et ce clivage s’accompagne d’une majoration de la neurotoxicité induite par la stimulation de ce récepteur. Le troisième chapitre fut quand j’ai débuté ma thèse de proposer à Denis Vivien et à un collègue doctorant – Maxime Gauberti – d’évaluer la co-administration avec le tPA d’un agent anesthésique anti-NDMA comme la  kétamine dans le but d’accroitre le bénéfice de la thrombolyse.  Nous avons ainsi publié en 2011 nos résultats montrant qu’en cas de neurotoxicité du tPA, celle-ci pouvait être prévenue par l’administration de kétamine à dose infra-anesthésique (1).

1 : http://stroke.ahajournals.org/content/42/10/2947.long

 

•  En quoi penses-tu que le médecin anesthésiste-réanimateur aurait un rôle à jouer dans la prise en charge de l’AVC.

Il existe schématiquement deux cas de figure dans lequel le médecin anesthésiste-réanimateur intervient auprès de patients atteints d’un AVC ischémique aigu. Le premier cas concerne les patients admis en réanimation notamment dans le cadre de la réalisation d’une craniectomie de décompression (2). Cette prise en charge a été évaluée dans la littérature et fait l’objet de recommandations d’experts. Le deuxième cadre est en revanche plus récent et concerne les patients pris en charge en charge en radiologie interventionnelle pour une tentative de recanalisation in situ. Lors du geste interventionnel, une majorité de centres ont recours à l’anesthésie générale (3). C’est à ce niveau que la prise en charge anesthésique peut jouer un rôle dans le pronostic du patient en veillant à une prise en charge rigoureuse de tous les paramètres pouvant influer sur le devenir de la pénombre ischémique : pression artérielle, PaO2, température, etc (4). Cependant, en même temps que le traitement endovasculaire va devenir le traitement de référence des AVC ischémique en étant associé à la thrombolyse intraveineuse par tPA, il est très probable que la proportion d’anesthésies générales réalisées dans ce cadre régresse. En effet, depuis 2010 s’accumulent différentes données en défaveur de l’anesthésie générale à la phase aiguë d’un AVC ischémique. Une analyse post hoc de MR CLEAN présentée à Nashville lors de la Stroke Conference de février 2015 a ainsi montré que le bénéfice de la stratégie interventionnelle disparait lorsque l’analyse ne porte que sur le sous-groupe des patients ayant bénéficié d’une anesthésie générale. Les résultats de deux études randomisées en cours évaluant l’impact de l’anesthésie générale lors de la revascularisation in situ seront donc, de ce point de vue, particulièrement intéressants.

2 : http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0750765814003098

3 : http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0750765813006564

4: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1304759

 

•  Comment vas-tu poursuivre tes recherches concernant la kétamine dans l’AVC ?

La suite directe de mes travaux sur la kétamine est la réalisation d’un essai clinique chez l’homme qui va débuter en ce mois de mars 2015 au CHU de Caen dans l’unité neuro-vasculaire dirigée par le Pr Emmanuel Touzé (5). Il s’agit d’une étude pilote randomisée qui va évaluer l’impact de l’adjonction de kétamine au tPA lors de la thrombolyse de patients victimes d’un AVC ischémique. Nous évaluerons pour cela la croissance de l’infarctus cérébral au cours des premières 24 heures en IRM. La dose de kétamine utilisée est une dose infra-anesthésique de l’ordre de grandeur de celle administrée aujourd’hui en pratique courante pour lutter contre les phénomènes d’hyperalgésie et de tolérance aiguë aux morphiniques. Il s’agit donc d’une dose sûre qui va nous permettre pour la première fois dans un essai clinique chez l’homme de cibler spécifiquement la neurotoxicité potentielle du tPA. Cette étude va pouvoir être réalisée grâce au soutien que j’ai reçu de la Société Française d’Anesthésie-Réanimation au travers d’un contrat de recherche et de la Fondation NRJ-Institut de France qui nous a accordé un prix de soutien à la recherche.

5 : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02258204

 

• Qu’est-ce que le système glymphatique ?

Nous connaissons tous le système lymphatique qui assure le drainage des liquides interstitiels et des déchets du métabolisme cellulaire au niveau de différents tissus de l’organisme. Paradoxalement alors que les cellules du cerveau ont un intense métabolisme et sont particulièrement sensible aux conditions de leur environnement extracellulaire proche, il n’existe pas de système lymphatique décrit au niveau du système nerveux central. L’hypothèse apportée pour expliquer comment le cerveau se débarrasse de ses déchets stipule que ces molécules gagnent le liquide cérébrospinal depuis le milieu interstitiel par diffusion. Or l’on sait que plusieurs jours seraient nécessaires pour qu’une molécule d’un poids moléculaire proche par exemple de celui de l’albumine (70 kDa) puisse franchir un seul centimètre de parenchyme de tissu cérébral. C’est ainsi qu’a été avancé l’hypothèse d’un système permettant l’épuration des déchets du métabolisme cérébral reposant non pas sur la diffusion mais sur la convection. C’est l’existence de ce système qu’une équipe américaine basée à Rochester a confirmée en 2012. Elle l’a baptisé « glymphatique » de par son analogie avec le système lymphatique et sa dépendance aux canaux transmembranaires à eau que sont les aquaporines.

 

•  En quoi la découverte de ce système pourrait-elle avoir un intérêt dans la prise en charge des AVC

Une des premières questions que nous nous sommes posés quand nous avons eu connaissance de ces résultats était celle du maintien ou non des fonctions du glymphatique en cas d’AVC hémorragique ou ischémique. Nous avons ainsi montré que ce système était défaillant en cas d’accident vasculaire ischémique et en cas d’hémorragie sous-arachnoïdienne (6). Ces résultats préliminaires pourraient conduire à prendre en compte dans la compréhension de la physiopathologie que nous avons de telles pathologies le rôle joué par le système glymphatique. Ainsi, sa dysfonction lors d’une atteinte cérébrale aiguë comme un AVC ou un traumatisme cranien, permettrait de faire le lien entre ces neuro-agressions ponctuelles et le développement à distance de maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer. Par conséquent, le rétablissement du bon fonctionnement du système glymphatique pourrait devenir une cible thérapeutique, que ce soit pour traiter l’évènement actuel ou dans une optique de prévention d’évènements survenant plus à distance.

6 : http://stroke.ahajournals.org/content/45/10/3092.abstract?sid=92f75963-59d6-476d-9a4e-dae880057996

 

•  Est-ce que cette découverte pourrait avoir un intérêt futur en anesthésie-réanimation ?

La vision que nous avons de ce système est encore partielle et de nombreuses questions restent en suspens. Notamment, les déterminants pouvant jouer sur le fonctionnement de ce système ne sont pas tous connus. Un travail que je vais réaliser au cours de mon post-doctorat sera d’évaluer l’impact des agents anesthésiques sur le fonctionnement de ce système. La question qui va en effet se poser en pratique clinique que ce soit en anesthésie ou dans le cadre d’une sédation en réanimation est la suivante « existe-t-il des agents anesthésiques à privilégier ou au contraire à éviter du point de vue du fonctionnement du système glymphatique ? ».

 

• Qu’est-ce que ton activité de chercheur a apporté à ta pratique en tant qu’anesthésiste-réanimateur ? Et inversement ?

Avoir un peu baigné dans un laboratoire en master II permet au retour à l’hôpital de voir les choses avec un œil neuf et plus critique. Certains sujets – même très éloignés du champ de la neuro-anesthésie-réanimation – sont devenus pour moi alors beaucoup plus intéressants. Dans l’autre sens, le fait d’être clinicien dans un laboratoire permet de formuler les questions de manière peut-être plus originale ou en tout cas dans un sens plus proche de celles qui sont posées lors des essais cliniques. Après ça ne garantit pas que l’on y apporte de meilleures réponses…

 

 

• Qu’est-ce que tu dirais aux internes qui se posent la question de se lancer dans la recherche ?

Je les encouragerais clairement car on n’a pas grand-chose – si ce n’est rien –  à perdre et donc tout à gagner. Et même si ce n’est que pour une année, la méthodologie et la rigueur de travail que l’on  apprend pendant l’année recherche nous sert ensuite dans notre métier de clinicien.

 

• Quels conseils pourrais-tu donner aux internes qui veulent faire de la recherche ?

1. Choisir un domaine d’intérêt qui vous passionne.

2. Préparer son projet très en amont c’est-à-dire prévoir l’année recherche un ou deux ans auparavant tout en gardant à l’esprit que l’on peut être amené à reporter d’une année son projet.

3. Trouver une équipe d’accueil solide et pérenne.

4. Ne pas s’arrêter aux petits tracas qui se mettront au travers de votre chemin (parce qu’il y en aura forcément) : difficulté administratives, rejet de demandes de financement, projet initial de recherche qui coule, etc.

5. Et le reste des conseils, c’est à découvrir une fois que l’on débute son master II…

 

Et voici pour clore le sujet, Clément qui nous résume sa thèse en 180 secondes!!